paroh: (Default)
[personal profile] paroh posting in [community profile] ru_crunching
Автор: Исследовательская группа OpenZika
3 октября 2017 г.

Кратко
Исследователи OpenZika продолжают скринить миллионы химических соединений, поскольку они ищут возможные лекарства от вируса Зика. В этой новости они сообщают о втором этапе проекта, используя недавно подготовленную массивную библиотеку из 30,2 млн. соединений, которые проходят скрининг против вирусных белков Зика. Они также продолжают распространять информацию о проекте.

История проекта

Вирус Зика «развился» от глобальной чрезвычайной ситуации в области здравоохранения до долгосрочной угрозы. Ученые во всем мире продолжают изучать вирус и искать способы остановить его распространение, включая потенциальные вакцины и средства борьбы с популяцией комаров, а также ищут лекарство. На дату этой новости, вакцины для вируса Зика до сих пор нет и никакого лечения нет.

Мы по-прежнему убеждены в том, что поиск эффективных методов лечения имеет решающее значение для противодействия вирусу. В дополнение к проекту OpenZika несколько других лабораторий делают экраны на основе клеток с лекарствами, уже одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Тем не менее, ни одно из соединений, которые были идентифицированы до настоящего времени, достаточно сильно для вируса Зики и одновременно безопасно для беременных женщин.

Постоянный прогресс в выборе соединений для лабораторных испытаний

Мы продолжаем этап анализа проекта, фокусируясь на результатах против новых целевых структур, решаемых для геликазы NS3, NS5-полимеразы, NS2B-NS3-протеазы и NS1-гликопротеина.

Чтобы выбрать кандидатов на геликазу NS3, мы использовали различные подходы для фильтрации и анализа результатов виртуального скрининга. Первый - целевой, основанный на расчетах молекулярной стыковки. Поскольку в PDB (база данных с белками, в которой хранятся и свободно распространяются структуры атомного разрешения биологических макромолекул), имеются две кристаллические структуры геликазы (с и без РНК-связи), мы собрали около 7600 соединений в композитной библиотеке, состоящей из одобренных Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами лекарств, одобренных в Европейском Союзе препаратов и клинической коллекции Американских Национальных Институтов Здоровья против обеих этих структур геликазы NS3. Затем результаты стыковки были отфильтрованы оценкой свободной энергией связывания (оценка стыковки) и минимальным количеством водородных связей, которые, как прогнозировалось, сформировались с помощью цели геликазы, с последующим визуальным осмотром предсказанных режимов связывания.

Впоследствии, во втором рабочем процессе кандидаты прошли через разработанные и проверенные модели QSAR (количественные отношения структуры и активности), которые основаны на фенотипических данных (результатах анализа на основе клеток) вируса Zika, доступных в базе данных Bioassay PubChem (AID1224857).

После визуального осмотра структур соединений для выявления препятствий, связанных с лекарственной химией, мы отобрали 9 кандидатов и заказали их. В настоящее время они анализируются нашим сотрудником в Калифорнийском университете в Сан-Диего в лаборатории доктора Джейр Л. Сикейра-Нето.

  • Рабочий процесс 1: 232 соединения прошли набор различных энергетических и основанных на взаимодействии стыковочных фильтров, а их предсказанные режимы связывания визуально проверены доктором Александром Л. Перриманом для выбора соединений-кандидатов, которые обсуждались в нашей предыдущей новости проекта. Эти кандидаты в настоящее время анализируются лабораторией профессора Шан-Лу Лю в Университете штата Огайо.

  • Рабочий процесс 2: эти 232 соединения затем оценивали с помощью консенсусной модели QSAR (прошедшей обучение с использованием данных анализа Zika на основе клеток) и 74 соединения прошли этот дополнительный фильтр. Пристыковынные способы связывания этих 74 соединений подробно осматривались доктором Мелиной Моттин и доктором Каролиной Хортой Андраде.

  • Из соединений, прошедших осмотр их пристыкованных режимов, 9 прошли последующий осмотр на основе медикаментозной химии (д-р Шон Экинс и профессор Джоэл Фрейндлих), были заказаны и в настоящее время анализируются доктором Сикейра-Нето.

    Статус расчетов

    В общей сложности мы представили 3,5 миллиарда рабочих стыковок, в которых задействовано 427 различных целевых участков. На наших начальных экранах использовалась более старая библиотека из 6 миллионов имеющихся в продаже соединений и наши текущие эксперименты используют новую библиотеку из 30,2 миллионов соединений. Мы уже получили около 2,6 млрд. этих результатов на нашем сервере (есть время запаздывания между тем, когда расчеты выполняются на ваших добровольческих машинах, и когда мы получаем результаты, так как все результаты на «пакет» приблизительно от 10 000 до 50 000 необходимо перезапустить различные задания для стыковки в World Community Grid, реорганизовать, а затем сжать их перед отправкой на наш сервер).

    На сегодняшний день > 80 000 добровольцев, которые пожертвовали свою свободную вычислительную мощность OpenZika, дали нам > 34 000 процессорных лет на док-станцию, ​​в течение года в среднем по 73 процессорных года в день! Большое вам спасибо за вашу помощь!

    За исключением нескольких отставших, мы получили все результаты для наших экспериментов, которые включают стыковку 6 миллионов соединений по сравнению с NS1, NS3-геликазой (как участком связывания РНК, так и с участком АТФ) и NS5 (как РНК-полимераза, так и домены метилтрансферазы ). В настоящее время мы получаем результаты наших самых последних экспериментов, которые показывают 30,2 миллиона соединений против NS2B / NS3-протеазы.

    Новый этап проекта и обмен благосостоянием

    Как описано выше, вместо стыковки 6 миллионов соединений, мы теперь просматриваем новую библиотеку из 30,2 миллионов соединений против всех целей ZIKV. Эта новая массивная библиотека была первоначально получена в другом формате с сервера ZINC15. Он представляет собой почти всё «коммерчески доступное химическое пространство» (то есть почти все «маломолекулярные» похожие на лекарства и похожие на хиты соединения, которые можно приобрести у авторитетных поставщиков химических веществ).

    Сервер ZINC15 предоставил эти файлы в виде файлов с несколькими молекулами mol2 (то есть в каждом форматированном файле «mol2» содержалось до 100 000 различных соединений). Эти файлы пришлось переформатировать (мы использовали программу Raccoon от доктора Стефано Форли который является частью команды FightAIDS@Home), разделив их на отдельные файлы mol2 (1 соединение на файл), а затем преобразуя их в формат "pdbqt".

    Затем мы провели быстрый контроль качества, чтобы убедиться, что программное обеспечение, используемое для проекта AutoDock Vina, может правильно использовать каждый файл pdbqt (тип входного файла для стыковки, разработанный лабораторией профессора Арт Олсона) в качестве входных данных. Многие соединения должны были быть отклонены, потому что у них были типы атомов, которые вызывают ошибку (например, атомы кремния или бора), и мы, очевидно, не хотим тратить время компьютера, которое вы жертвуете, отправляя расчеты, которые будут ломаться.

    Разбивая, переформатируя и тестируя сотни тысяч соединений в день, день за днем, примерно через 6 месяцев эта массивная новая библиотека соединений была подготовлена ​​и готова к использованию в наших расчетах OpenZika. Без огромных ресурсов, которые предоставили добровольцы Всемирной сети сообщества для этого проекта, мы даже не мечтали бы попытаться состыковать более 30 миллионов соединений против многих разных целей от вируса Зика. Спасибо всем очень !!!

    Вскоре после того, как мы начали использовать эту новую массивную библиотеку для наших виртуальных экранов в OpenZika, Viktors Berstis в IBM/World Community Grid связал нас с доктором Акирой Накагаварой, главным исследователем проекта Smash Childhood Cancer. Чтобы помочь расширить рамки их экспериментов, которые ищут новые лекарства от рака, мы предоставили им копию нашей новой библиотеки из 30,2 миллионов соединений.

    Для получения дополнительной информации об этих экспериментах посетите наш веб-сайт.

    Публикации и сотрудничество

    Результаты проекта OpenZika были представлены 7-14 июля на Международной конференции, 46-й Всемирном конгрессе по химии в Сан-Паулу, Бразилия, в котором приняли участие почти 3000 человек.



    Д-р Мелина Моттин представила лекцию под названием «OpenZika: вступление в открытия новых антивирусных кандидатов против вируса Зики и понимание динамического поведения хеликазы NS3»
    (Фотографии, сделаны Каролиной Орта Андраде.)


    Слайды из ее презентации доступны на SlideShare.

    Мы будем представлять плакат на Cell Symposia: Emerging and Re-Emerging Viruses, 1-3 октября 2017 года, в Арлингтоне, штат Вирджиния, США.



    Название:



    OpenZika: вступление в открытия новых антивирусных кандидатов против вируса Зика



    Авторы:



    A.L. Perryman, M. Mottin, R.C. Braga, R.A. Da Silva, S. Ekins, C.H. Andrade



    Представляющий автор:



    S. Ekins




    Наша публикация на PLoS «Забытые тропические болезни», «OpenZika: проект глобальной сети сообщества IBM для ускорения обнаружения вирусов Zika», опубликована 20 октября 2016 года, и ее уже просмотрели более 4700 раз. Любой человек может получить доступ и прочитать эту статью бесплатно. Другая исследовательская работа Иллюстрирование и гомология, моделирующая белки вируса Зика» была официально принята F1000Research и просмотрена > 4,200 раз.

    Мы также недавно опубликовали еще один исследовательский документ под названием «Моделирование молекулярной динамики вируса Zika Virus NS3 helicase: анализ активности сайта связывания РНК» в специальном выпуске про флавивирусы для журнала Biochemical and Biophysical Research Communications. Это исследование системы хеликазы NS3 помогло нам узнать больше об этой многообещающей цели для блокирования репликации Zika. Результаты помогут определить, как мы анализируем виртуальные экраны, которые мы проводили против хеликазы NS3 и моделирование молекулярной динамики привело к появлению новых конформаций этой системы, которые мы будем использовать в качестве целей на новых виртуальных экранах, выполняемых нами как часть OpenZika.

    Эти статьи помогают привлечь дополнительное внимание к проекту и способствовать формированию нового сотрудничества. Например, группа из Физического института в Сан-Карлосе, Университет Сан-Паулу, Бразилия, координирующаяся профессором Глаусиусом Оливой, связалась с нами из-за нашей работы PLoS Neguted Tropical Diseases, чтобы обсудить новое сотрудничество для тестирования выбранных соединений-кандидатов непосредственно на ферментативных анализах с белками вируса Зики. Он является научным руководителем гранта, финансируемого CNPq и FAPESP (бразильскими финансирующими агентствами), стремящихся клонировать, выражать, очищать, решать структуру всех вирусных белков Zika и разрабатывать ферментативные анализы для тестирования и выявления потенциальных ингибиторов. На данный момент они уже решили кристаллическую структуру с высоким разрешением (1,9 Å, Angstrom - десятую часть нанометра) РНК-полимеразы ZIKV NS5 (5U04), которая была выпущена в PDB (Bank Data Protein) и они работают над определением новых структур геликазы NS3. Мы только начали это новое сотрудничество и девять выбранных кандидатов, описанных ранее в этой новости, в настоящее время анализируются профессором Глаусиусом Оливой и его командой, чтобы проверить, могут ли они связываться с геликазой NS3, используя метод дифференциальной сканирующей флуоресценции (DSF) и/или если они могут ингибировать АТФазную активность этого белка.

    Дополнительные новости

    Д-р Шон Экинс нанял ученого-докторанта и ученого-мастера, который будет участвовать в проекте OpenZika. Мы также начали собирать литературные ингибиторы из работ Зики.

    Кроме того, д-р. Шон Экинс и Каролина Андраде купили некоторые из соединений-кандидатов, которые мы идентифицировали на виртуальных экранах от OpenZika, чтобы их можно было проанализировать в следующем раунде тестов.

    Сбор средств

    Д-р Шон Экинс и д-р Каролина Орта Андраде встретились в Северной Каролине, чтобы обсудить исследование Зики.

    Спасибо всем, кто посетил наш магазин на Zazzle, чтобы проверить товары OpenZika, такие как футболки, рубашки поло, кружки, пуговицы, коврики для мыши, сумки для мелочи, шляпы, галстуки, подушки, брелки для ключей и телефонные чехлы, с логотипом OpenZika! Вся прибыль, которую мы получаем от продажи этого товара, будет направлена ​​на покупку соединений для лабораторных испытаний.

    Команда OpenZika работает на гранты от национальных институтов здравоохранения (NIH), CNPq и FAPESP (бразильских финансирующих агентств) и других организаций, чтобы попытаться собрать средства для покупки и тестирования соединений. В мае 2017 года Университет Рутгерса дал доктору Перриману статус «Главного исследователя» для целей гранта NIH. Как следствие, в июне он представил свою первую заявку на грант, в которой основное внимание уделяется результатам OpenZika против протеазы NS2B-NS3. В августе д-р Перриман и д-р Экинс вместе подали грант NIH, который также фокусируется на результатах стыковки 30 миллионов соединений против NS2B-NS3-протеазы.

    Информационное продвижение

    Мы прилагаем все усилия для продвижения проекта, и мы продолжаем искать дополнительные возможности. Ниже приведен список наших последних информационно-пропагандистских мероприятий.

  • Д-р Каролина Хорта Андраде получила одну приглашенную лекцию в Государственный университет Сан-Паулу (UNESP) в Сан-Хосе-ду-Рио-Прето-СП, студентам биологии, химии и фармации по теме «Вычислительные подходы к разработке и открытию новых лекарственных кандидатов для вируса Зика "(20 апреля 2017 г.)

  • Д-р Каролина Орта Андраде участвовала в "Бразильской пинте науки" (15-17 мая 2017 г.) и представила лекцию, посвященную открытию лекарств от туберкулеза до Зика в пивном баре с молодыми людьми.

  • Д-р Каролина Хорта Андраде получила приглашенную лекцию на Национальной конференции здравоохранения - CONMSAÚDE в отношении дизайна лекарств и открытия для забытых тропических болезней (26 мая 2017 года).

  • Д-р Мелина Моттин, один из членов команды OpenZika, выступила с приглашенной устной презентацией под названием «OpenZika: вступление в открытия новых антивирусных кандидатов против вируса Зики и понимание динамичного поведения хеликазы NS3» на 46-м Всемирном конгрессе химии в Сан-Паулу, Бразилия, 7-14 июля.

  • Д-р Каролина Орта Андраде дала приглашенную лекцию на бразильском семинаре молодых ученых по химическим наукам в Университете Сан-Паулу, Бразилия, в отношении «Экспериментальных и вычислительных подходов, интегрированных для открытия новых лекарственных кандидатов», для широкой общественности, а также для фармцевтов и студентов-химиков(12 июня 2017 г.).

  • Новости проекта OpenZika было выпущены на некоторых новостных каналах и сайтах Бразилии:

  • https://www.ufg.br/n/96147-ufg-descobre-novos-possiveis-compostos-contra-o-virus-zika
    http://diaonline.com.br/video-on-demand/projeto-open-zika-da-ufg-para-a-vacina-contra-o-virus-zika/
    http://g1.globo.com/goias/noticia/ufg-descobre-novos-compostos-que-podem-ajudar-a-tratar-pessoas-com-zika.ghtml

    Мы очень благодарны всем добровольцам, которые пожертвовали свое неиспользованное вычислительное время на этот проект! Большое спасибо!!

    новость на англ.

    October 2017

    S M T W T F S
    1234567
    89101112 1314
    15161718192021
    22232425262728
    293031    

    Style Credit

    Expand Cut Tags

    No cut tags
    Page generated Oct. 19th, 2017 06:15 pm
    Powered by Dreamwidth Studios